世界卫生组织了解到中国近日的疫苗事件，报道称一家庭购买疫苗并转售给医院和接种点。中国政府正积极调查此案，调查结果将在数日后公布。世卫组织将等待调查结果的公布，时刻准备为国家卫生部门提供支持。

　　疫苗应该正确储存和管理，否则将失去效力或降低效力。但必须注意的是，不正确储存或过期的疫苗几乎不会引起毒性反应，因此在本事件中，疫苗安全风险非常低。儿童面临的风险在于缺乏对疾病的预防能力，这也是接种疫苗的目的。

　　世卫组织了解到中国扩大免疫规划使用的疫苗是安全有效的，且通过接种疫苗已经消灭了脊髓灰质炎和新生儿破伤风，并使中国的疫苗可预防疾病处于较低的水平。世卫组织鼓励中国的父母继续通过常规的预防接种来保护儿童免受疫苗可预防疾病的伤害。

GMP，又称是“生产质量管理规范”或“良好作业规范”、“优良制造标准”。

       GMP是一套适用于制药、食品等行业的强制性标准，要求企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、质量控制等方面按国家有关法规达到卫生质量要 求，形成一套可操作的作业规范帮助企业改善企业卫生环境，及时发现生产过程中存在的问题，加以改善。简要的说，GMP要求制药、食品等生产企业应具备良好 的生产设备，合理的生产过程，完善的质量管理和严格的检测系统，确保最终产品质量（包括食品安全卫生）符合法规要求。

       中国卫生部于1995年7月11日下达卫药发（1995）第35号"关于开展药品GMP认证工作的通知"。药品GMP认证是国家依法对药品生产企业（车 间）和药品品种实施GMP监督检查并取得认可的一种制度。虽然国际上药品的概念包括兽药，但中国和澳大利亚等少数几个国家是将人用药GMP和兽药GMP分 开的。

       药品GMP认证分为国家和省两级进行，根据《中华人民共和国药品管理法实施条例》的规定，省级以上人民政府药品监督管理部门应当按照《药品生产质量管理规 范》和国务院药品监督管理部门规定的实施办法和实施步骤，组织对药品生产企业的认证工作；符合《药品生产质量管理规范》的，发给认证证书。其中，生产注射 剂、放射性药品和国务院药品监督管理部门规定的生物制品的药品生产企业的认证工作，由国务院药品监督管理部门负责。

       新版认证

       根据中华人民共和国卫生部部长签署的2011年第79号令，《药品生产质量管理规范（2010年修订）》（下称新版GMP）已于2010年10月19日经卫生部部务会议审议通过，自2011年3月1日起施行。

       中国新版GMP与98版相比从管理和技术要求上有相当大的进步。特别是对无菌制剂和原料药的生产方面提出了很高的要求，新版GMP以欧盟GMP为基础，考虑到国内差距，以WHO2003版为底线。

       新版GMP认证有两个时间节点：药品生产企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产，应在2013年12月31日前达到新版药品GMP要求；其他类别药 品的生产均应在2015年12月31日前达到新版药品GMP要求。未达到新版药品GMP要求的企业（车间），在上述规定期限后不得继续生产药品。

        资料

       药品GMP 认证申请书（一式四份）；

     《药品生产企业许可证》和《营业执照》复印件；

       药品生产管理和质量管理自查情况（包括企业概况及历史沿革情况、生产和质量管理情况、前次认证缺陷项目的改正情况）；

       药品生产企业组织机构图（注明各部门名称、相互关系、部门负责人）；

       药品生产企业负责人、部门负责人简历；依法经过资格认定的药学及相关专业技术人员、工程技术人员、技术工人登记表，并标明所在部门及岗位；高、中、初级技术人员占全体员工的比例情况表；

药品生产企业生产范围全部剂型和品种表；申请认证范围剂和品种表（注明常年生产品种），包括依据标准、药品批准文号；新药证书及生产批件等有关文件资料的复印件；

药品生产企业周围环境图、总平面布置图、仓储平面布置图、质量检验场所平面布置图；

       药品生产车间概况及工艺布局平面图（包括更衣室、盥洗间、人流和物流通道、气闸等，并标明人、物流向和空气洁净度等级）；空气净化系统的送风、回风、排风平面布置图；工艺设备平面布置图；

       申请认证型或品种的工艺流程图，并注明主要过程控制点及控制项目；

       药品生产企业（车间）的关键工序、主要设备、制水系统及空气净化系统的验证情况；检验仪器、仪表、衡器校验情况；

       药品生产企业（车间）生产管理、质量管理文件目录。

       认证

       根据新版GMP相关要求，不少药品生产企业的改造和认证工作时间趋紧。

       在“其他类别药品”中，固体制剂占据了相当大的一部分。常用的固体剂型有散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等，在药物制剂中约占70 %。

       因此，随着新版GMP认证最后期限日益临近，留给相关企业的过渡期其实已经不多。考虑到企业未来发展和相关工作开展，规避认证工作“堵车”问题，不少企业将其完成新版GMP改造和认证的工作提前至半年以上，这也是有关部门所鼓励的。

      新版要求

       许多医药企业日益感到新版GMP认证之路的艰难。其中，相当部分的中小医药企业生产线较少，缺乏对法规变化的风险预测，其厂房设计和定期改造升级工作没有 形成制度性规定，这些造成其在新版GMP大限之前必须进行长周期的改造任务。然而，停产面临丧失市场的威胁，而不停产面临出局威胁。

       药品生产企业应该正确理解新版GMP相关要求。相对而言，新版GMP更强调软件提升，并非一定就要推倒老厂、重建新厂。在硬件改造方面，药品生产企业应结合企业自身中长期的发展规划，考虑未来新增生产品种等因素，进行综合评估和决策。

       新版新理念

       在新版GMP中，适时引入了质量风险管理新理念，比如明确要求企业要建立质量管理体系，在质量管理中要引入风险管理，强调在实施GMP中要以科学和风险为基础。

       药品生产过程存在污染、交叉污染、混淆和差错等风险，不能简单按照质量标准通过检验来发现问题，必须在生产过程中加以控制。所以，新版GMP中引入风险管 理的理念，并相应增加了一系列新制度，如：供应商的审计和批准、变更控制、偏差管理、超标(OOS)调查、纠正和预防措施(CAPA)、持续稳定性考察计 划、产品质量回顾分析等，分别从原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的持续监控等方面，对各个环节可能出 现的风险进行管理和控制，促使生产企业建立全链条的、相应的制度，及时发现影响药品质量的不安全因素，主动防范质量事故的发生，以******限度保证产成品和上 市药品的质量。

       其次是引入了质量管理体系的新理念。新版GMP明确要求制药企业应当建立全面、系统、严密的质量管理体系，并且必须配备足够的资源，包括人力资源和管理制度来保证质量体系的有效运行。

       以前在不少人的意识中，质量管理和实施GMP是质量管理部门和质量管理人员的事情。而新版GMP体现了全员参与质量的理念，强调法人、企业负责人，包括质 量负责人、质量授权人等高层管理人员的质量职责，使得药品生产企业的质量管理更为全面深入。这是对“企业是药品质量第一责任人”的进一步落实，体现了制度 化管理的现代企业管理理念。       

       特点

       新版GMP条款内容更加具体、指导性和可操作性更强；在生产条件和管理制度方面的规定更加全面、具体，进一步从生产环节确保了药品质量的安全性、稳定性和均一性。

       新版药品GMP的特点首先体现在强化了软件方面的要求。一是加强了药品生产质量管理体系建设，大幅提高对企业质量管理软件方面的要求。细化了对构建实用、 有效质量管理体系的要求，强化药品生产关键环节的控制和管理，以促进企业质量管理水平的提高。二是全面强化了从业人员的素质要求。增加了对从事药品生产质 量管理人员素质要求的条款和内容，进一步明确职责。如，新版药品GMP明确药品生产企业的关键人员包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量 受权人等必须具有的资质和应履行的职责。三是细化了操作规程、生产记录等文件管理规定，增加了指导性和可操作性。

       在硬件要求方面，新版GMP提高了部分生产条件的标准。一是调整了无菌制剂的洁净度要求。为确保无菌药品的质量安全，新版GMP在无菌药品附录中采用了 WHO和欧盟最新的A、B、C、D分级标准，对无菌药品生产的洁净度级别提出了具体要求；增加了在线监测的要求，特别对悬浮粒子，也就是生产环境中的悬浮 微粒的静态、动态监测，对浮游菌、沉降菌(生产环境中的微生物)和表面微生物的监测都作出了详细的规定。

       另外，增加了对设备设施的要求。对厂房设施分生产区、仓储区、质量控制区和辅助区分别提出设计和布局的要求；对设备的设计和安装、维护和维修、使用、清洁及状态标识、校准等几个方面也都作出具体规定。

1、新版GMP与药品注册审批、药品召回、不良反应监测等方面的监管要求是如何有效衔接的？

新版GMP强调与药品注册、药品召回、药品不良反应监测等其他监管环节进行有效衔接。

药品的生产质量管理过程是对注册审批要求的贯彻和体现。新版GMP在“生产管理”、“质量管理”、“委托生产与委托检验”等多个章节中都强调了生产要求与注册审批要求的一致性。

新版GMP还注意了与《药品召回管理办法》的衔接，规定企业应当制定召回操作规程，指定专人负责组织协调召回工作，督促企业按照《药品召回管理办法》的规定，上市后药品一旦出现质量问题或者药害事件，能在第一时间把所有问题药品召回，避免发生新的危害。

对药品不良反应监测，在1998年版GMP中就有相关条款，但规定很简单。在新版GMP中明确规定企业应建立药品不良反应报告和监测管理制度，主动收集不良反应，并设立专门机构、配备专职人员负责管理。这些规定和正在修订并即将颁布实施的《药品不良反应报告与监测管理办法》的要求是一致的。

2、实施新版GMP，对于促进行业结构调整和转变增长方式有哪些重大意义？

从产业长远健康发展角度看，实施新版GMP，有利于促进我国医药产业结构调整和增强我国药品生产企业的国际竞争能力，加快我国医药产品进入国际市场。

我国现有的原料药及制剂生产企业在整体上呈现多、小、散、低的格局，生产集中度较低，自主创新能力不足。实施新版GMP，是顺应国家战略新兴产业发展和转变经济发展方式的要求，有利于促进医药行业资源向优势企业集中，淘汰落后生产力；有利于调整医药经济结构，以促进产业升级。

实施药品GMP是提高药品质量安全的过程，也是促进我国药品生产企业逐步走向国际市场的过程。由于1998年修订的药品GMP标准与国际先进标准相比存在一定差异，在很大程度上影响了我国的医药产品进入国际市场。这次修订在技术要求方面与WHO药品GMP基本一致，全面实施后将有利于使出口药品生产企业普遍达到国际社会认可的标准，有利于培育具有国际竞争力的企业，加快我国医药产品进入国际市场。

下一步，国家局将加强与国际药品现场检查公约组织的合作，促进GMP认证国际互认。

3、实施新版GMP，企业应该如何有效规划技改资金投入？

新修订的药品GMP由于整体标准的提高，贯彻落实确实需要企业投入一定资金进行技术改造。例如：GMP软件的提高等需要相应的投入；为了提高员工素质，企业需要增加培训费用；为了加强软件管理，企业需要增加管理人员，会增加工资支出；无菌药品GMP硬件的提高，会增加企业制造成本等等。

对于技术改造投资问题，由于各企业基础不同，生产品种不同，投资也不一样。从各个细分领域看，硬件投资主要集中在无菌药品，尤其是冻干粉针剂没有最终灭菌环节，生产过程无菌保障水平必须提高。其他如口服制剂等不作无菌要求的产品基本不涉及硬件改造。

4、企业如何落实新版GMP？

药品生产企业是药品GMP的实施主体。为确保新修订药品GMP的实施，药品生产企业应当根据自身实际情况，结合产品结构调整和产业升级，制定实施工作计划，积极组织开展企业员工的学习和培训，在规定的时限内完成必要的软、硬件的提升和技术改造，按照新修订申报要求提前申请检查认证。

来源：CFDA

时隔五年新版中国药典再次面世，激发了业内人士的关注，此次改版******的变化是辅料，不仅辅料和附录单独成部，而且辅料的数量大增，这传递了一个什么信息呢?

我们知道，用于预防、治疗和诊断疾病的药品，指的是含有原料药的各种药剂。任何原料药要提供临床使用，必须制成各种不同剂型的药物制剂，而制剂的制备除原料药外，还需要加入一些有助于制剂成型、稳定、增溶、助溶、缓释等不同功能和作用的辅料，这些辅料除极少数外绝大多数本身无医疗防治价值，但确是制造/调配药物制剂的必不可少的辅助材料。

近年来，随着人们不断追求疗效更好、毒负作用更小、质量更稳定、服用及携带更方便等药物制剂，药物辅料的研发也成为市场的热点。虽然药物制剂的好坏与生产技术、设备、制备工艺、全面质量管理有关，但主要还是取决于辅料，所以辅料质量的优劣、及所选辅料配方的科学性和合理性等，会直接影响制剂的质量，进而影响药品的疗效。新剂型、新制剂的开发需要不断开发新辅料，而新辅料的开发和应用，又不断推进新剂型、新制剂的发展，它们是互相依存、互相促进的关系。

本次2015版中国药典新增了129个新辅料品种，除常规剂型常用辅料大增外，也不难发现乙交酯丙交酯共聚物等这样用于创新剂型的常用辅料，以及一些诸如可压性蔗糖等用于干法压片常用的辅料，可谓惠及到了制剂所用辅料的方方面面。一直以来，辅料被视为惰性物质，没有引起药品生产企业甚至监管部门的重视，从而导致安全事故频出，比如“齐二药事件”、“毒胶囊事件”等，为了保证药品的有效和安全，把药用辅料放到与药品的活性成分同等重要的地位十分必要。

一般来说，如果以药物安全风险作为评估条件的话，血液制品、疫苗、注射剂等无疑是高风险品种，也是监管部门最关注的领域。我国是一个注射剂用量大国，相比于其他剂型，不论中药还是化药，注射剂的销量都名列前茅，仅以2014年为计，化药类占比超6成、中药类占比近4成。

图1 2014年我国中药化药注射剂的占比情况

注射剂因剂型的特殊性避过了肝肠循环直接进入人体组织、血管或器官内，虽然起效快等是其优点但安全性也是个大问题。既然国内市场的注射剂体量如此庞大，那么在药用辅料中安全风险较高的注射用药用辅料自然引人注目。我们注意到2010年版药典收载的供注射用辅料仅有品种为注射用甘油，而2015年药典将注射级别的辅料大增至13个，其中新增有12个之多，对规范国内庞大的注射剂市场意义重大。

2015药典新增注射级辅料种类情况

从表中可以观察到，用于特殊的创新剂型的注射级药用辅料有所增加。近年来，随着科技的不断发展，脂质体、微囊、微球等创新注射剂越来越受到市场的热捧，而可生物降解并可生物吸收的辅料材料更是受到青睐，并得以广泛的应用，如上述乙交酯丙交酯共聚物就是其中之一，它们常用于注射与植入剂型，可在体内降解。而因为共聚时比例不同，它们在体内的降解时间也有差别，因而可以制备出多种释放时间的长效制剂。而用于治疗晚期前列腺癌的重磅药亮丙瑞林注射剂正是采用该辅料作为药物载体，而达到了长效目的，患者只需每4周注射一次即可达到治疗效果，因而增加了病人的顺应性。

近年来，注射用脂质体大行其道，由于脂质体具有生物体内降解、无毒性和无免疫原性，并具靶向性等特点，脂质体类制剂愈加受到市场的重视。脂质体制剂的主要辅料是磷脂，大豆磷脂和蛋黄卵磷脂都属于此类，它们由于其来源和纯化程度的不同而分类，大豆磷脂包含21%的磷脂酰胆碱、22%的磷脂酰乙醇胺和19%的磷脂酰肌醇等，而蛋黄磷脂包含69%的磷脂酰胆碱和24%的磷脂酰乙醇胺。市场上用于治疗卵巢癌等癌症的注射用紫杉醇脂质体就是其代表产品，该产品因其良好的疗效，市场认可度也很高。

任何事情都存在两面性，注射剂在临床应用时，因其直接进入体内，并且吸收快、作用迅速，一旦辅料出现质量问题，就会迅速对机体产生不可逆的损伤，危害程度很大。事实上中药注射剂由于成分复杂，在制备工艺中加入吐温80是很平常的事情，但是由于吐温80一直没有注射级别的药典标准，只有企业内部标准，一些不严谨的企业有时会采用口服标准的吐温80来做注射剂的增溶剂，当临床长时间或超剂量使用时，就有可能出现溶血等可怕的副作用。2014年国内中药注射剂市场占比提示我们，市场上中药注射剂虽然品种数量只占15.7%，但是销量却占到近四成，再次提醒我们注意中药注射剂中常用的增溶剂等辅料的安全性。

曾有人做过统计分析,部颁中药标准中收载的中药注射剂制剂工艺中注明添加吐温80者有34种,其中吐温80含量超过0.5%就超过半数。由于吐温80生产中原料植物油脂成分差异和生产工艺的复杂性, 导致不同产地生产的注射用吐温80的物理化学性能和纯度均存在一定的差异, 由此也给中药注射剂带来了巨大的安全隐患。

曾几何时，CDE发布众多关于注射剂中使用吐温80的相关指导意见、建议及解答，如2004年“对已有国家标准注射剂局部给药安全性试验相关问题的思考”，2005年的“难溶性药物开发为粉针剂中几个值得关注的问题”及“注射剂中辅料选择应注意的几个问题”等等。文中对当时还只有口服药典标准的吐温80用于注射剂提出了诸多建议，建议口服吐温80用于注射剂时先需精制，并结合日本、欧洲及英国药典的相关要求制定内控标准，同时对有关物质、溶剂残留等做了相应的指导。不得不说用心良苦，此次药典公布注射用吐温80的标准，大大有利于难溶性药物及中药注射剂的规范，进而提升我国庞大的注射剂市场的整体安全性。

虽然有人认为2015版药典整体来说有提升、少创新，但最起码在辅料这个层面上，药典委员会考虑得较为全面，并针对我国注射剂用量大的实情，对注射用辅料做了大幅调整，并兼顾了创新剂型的潮流方向，因而意义重大。

　   GSP是英文Good Supplying Practice缩写，直译为良好的药品供应规范，在我国称为《药品经营质量管理规范》。
　　药品经营管理和药品监督管理的实践证明，要保证药品经营质量，必须要求药品经营企业在经营过程中建立并施行质量保证体系。建立和施行质量保证体系的依据和操作原则就是GSP，其核心是通过严格的管理，来约束企业的经营行为，对药品经营全过程进行有效的质量控制，以确保企业所经营的药品质量始终合格。因此，GSP是一个严格的、全面的、全员的、全过程的药品质量管理规范。

　　新版GSP吸收了供应链管理的观念；增加了计算机信息化管理、仓储温湿度自动监测、药品冷链管理等管理要求；引入了质量风险管理、体系内审、设备验证等新的管理理念和方法，对于药品经营流通企业的信息化管理、冷链管理和人员要求等软硬件方面都提出了许多新规定，原有规定也做了许多调整。
　　新版GSP明确要求企业必须建立一整套标准化的作业流程，并通过信息系统详细记录过程中发生的关键数据，并予以业务监控。企业迫切需要一套符合GSP制度的ERP系统来规范监督医药企业日常业务工作，从而大大提高企业整体效率，让企业最终受益。

　　新版GSP于2013年6月1日起正式实施，实施过渡期为3年
　　2013年10月30日，发布规范性附录《药品经营企业计算机系统》共22条，是对药品流通各环节采用计算机管理的流程作业、功能设定、规范操作、质量控制进行的具体规定。